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传染性蛋白的“负面”和“正面”(三) 传染性蛋白的生理功能

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  传染性卵白的“负面”和“反面”(三)

  传染性卵白的心理功能

  卵白质是生命勾当的施行者,除了催化数千种化学反映,卵白质还在生物的身体布局、消息传送、生物防卫等方面起不成贫乏的感化。分歧的心理功能不只需要分歧的卵白质,还需要卵白质分子构成各自的布局和外形。而卵白质分子是由不分支的肽链构成的,从新合成的肽链到具有特定三维布局和有心理功能的卵白质,需要复杂精细的肽链折叠过程。因为各类折叠体例之间的能量不同甚小,很多要素,包罗本身浓度的变化、分子中一部门肽链缺失或者耽误、基因突变惹起的氨基酸残基改变、情况中酸碱度改变、离子浓度变化、四周的分子情况变化等,都可以或许使肽链的折叠体例发生改变。肽链折叠体例改变的后果之一,就是构成特殊的b-折叠:肽链中相互平行而又标的目的相反的区段以氢键联系,构成片状布局,多个分子的这种片状布局还能逐层叠加,构成纤维状的聚合物。不只如斯,如许的布局还会使“一般”的卵白也改变折叠体例,变成和本人一样的布局,因而这些布局的卵白质具有“传染性”,也就是可以或许复制本人的布局,统称“传染性卵白”,从英文的Prion一词意译而来。在很多环境下,这种“折叠错误”的卵白会丧失原有的心理功能,并且其聚合物对细胞无害,惹起疾病,包罗疯牛病、痒羊病、人类的克-雅氏病、老年痴呆、帕金森氏症、杭廷顿氏症等中枢神经系统病症。除了这些疾病,折叠错误的卵白还能够堆积在身体遍地,惹起形形色色的“淀粉样变性病”(Amyloidosis)。另一方面,Prion型的卵白因为其不变性和特殊布局,又能够获得新的心理功能,在生物材料的建筑,物质储存、作为黑色素和牙釉合成时的模板、动物的持久回忆、以及免疫系统的消息传输中阐扬主要感化,即一些传染性卵白也可以或许阐扬一般的,以至不成替代的心理功能。本文以三个部门别离引见传染性卵白被发觉的汗青和构成机制、传染性卵白所惹起的疾病(负面),以及传染性卵白施行的一般心理功能(反面)。

  在本文的前面两部门中,我们细致引见了传染性卵白发生的机制及其致命的后果。可是,生物演化所缔造的奇观是无限无尽的,可以或许操纵形形色色的机制来为本人的保存办事。传染性卵白呈现的时间很是早,在原核生物中就曾经具有,也就是曾经有几十亿年的汗青。在这几十亿年的时间内,莫非生物就没有开辟出操纵这种现象的机制?换句话说,Prion型的卵白特殊布局有没有反面的感化,施行一些一般的心理功能?

  例如Prion型的布局是高度纪律的,如许的布局能不克不及被用来建筑生物材料,或者用道别的分子聚合的模板?淀粉样聚合物是高度浓缩的,如许的布局能不克不及被用作为储存物质的一种体例?淀粉样聚合物是高度不变的,能不克不及被用来储存需要持久保留的消息?淀粉样聚合物的特殊布局,能不克不及用来传送消息?研究证明,我们在这里设想的传染性卵白起反面感化的所有例子,生物都曾经用本人的体例加以实现了,并且利用的巧妙程度远超出我们的想象。传染性卵白的感化还真的能够是反面的。

  这些卵白构成Prion型的布局,就不再是得到心理功能,而是获得心理功能,因而这些卵白质在绝大大都环境下城市进入本人的功能形态,即Prion型的布局,这和致病的传染性卵白只以小的概率变为Prion型布局的景象构成明显对比。

  在文章的这一部门中,我们将引见生物对传染性卵白加以反面操纵的各类体例,此中包罗作为“建筑材料”、作为储存体例、作为“分子手铐”、作为聚合模板、作为“回忆元件”、以及通过本人的特殊布局传送消息等。

  Prion型的卵白作为生物的“建筑材料”

  卵白分子作为身体“建筑材料”的例子良多,例如人的毛发、指甲、鸟类的喙和羽毛、动物体表的各类鳞片、细菌的鞭毛、原核生物的细胞内的“骨架”(由MreB卵白、FtsZ卵白、CreS卵白聚合成的长丝)、真核生物的“细胞骨架”,包罗微管(microtubule)、两头纤维(intermediate filament)、以及肌纤卵白微丝(actinmicrofilament)等。这些卵白质分子含有大量的a-螺旋,在聚应时分子布局根基不变,也不连系可以或许染Prion型卵白的染料刚果红(Congo red,CR)和硫黄素T(ThioflavineT,ThT,见本文第一部门),因而不是Prion型布局的聚合物。

  而由横向b-折叠构成的聚合物,因为具有本人的布局特点,也能够被操纵来建筑一些特殊的生物材料。出格是当这些材料是在多细胞生物的体外或者在单细胞生物的细胞外时,这些聚合物就不容易对生物体形成毁伤。蚕丝和蜘蛛丝是Prion型聚合物在多细胞生物体外构成布局的例子,博乐彩票导航网而细菌的菌丝和菌膜就是Prion型聚合物在单细胞生物的细胞外构成布局的例子。

  蚕丝和蜘蛛丝由Prion型布局的卵白构成

  蚕丝是家蚕(Bombyx mori)做茧时利用的材料。蚕丝织成的蚕茧坚韧透气,能够用来庇护蚕完成从成蛹到孵化为蚕蛾的变化过程。蚕丝几乎全数由卵白质构成,此中70-80%为蚕丝卵白(fibroin),20-30%为丝胶卵白(sericin)。蚕丝卵白构成蚕丝的核心部门,丝胶卵白在外,将蚕丝卵白的纤维包裹在一路。

  家蚕排泄蚕丝卵白和丝胶卵白的腺体是由唾液腺改变而来的,因而蚕吐丝是通过口手下唇上的孔实现的。蚕丝卵白和丝胶卵白在刚被合成时的情况为弱碱性(pH8.2),这时这两种卵白是高度溶于水的,还能够在高浓度(大约30%卵白质)的形态下被储存。这时两种卵白的布局都是无定型的。在蚕吐丝时,这两种卵白颠末腺体的管道到吐丝口,途中管道的酸碱度不竭降低,从起头的pH8.2逐步降低到pH6.2,此次要是通过管道壁上的质子泵和碳酸酐酶(carbonic anhydrase,催化将水和二氧化碳变为碳酸氢盐和氢离子的反映)的感化来实现的。氢离子浓度的增高会使卵白侧链上的羧基质子化,从-COO-变为-COOH,这个反映削减了肽链上的负电荷,再加上卵白颠末管道时遭到的剪切力(shear force),使得肽链发生折叠,构成b-折叠,此中就包罗有Prion型的布局。

  蚕丝卵白分为重链和轻链。重链分子量为350 kDa,轻链分子量为25kDa。重链的两头各有一个亲水的氨基端和羧基端,此中氨基端由131个氨基酸残基构成,在pH降低时会变为Prion型的布局,而羧基端则担任与轻链连系。在重链的两头部门则是由富含甘氨酸和丙氨酸的反复序列构成,此中的丙氨酸残基上的丙基-CH(CH3)2像拉链上的齿,可以或许相互咬合,对蚕丝卵白纤维的机械机能具有主要意义。

  蚕丝卵白的轻链含有富含精氨酸残基和赖氨酸残基的反复序列,因为它们的侧链都带有自在氨基,所以在心理情况中是带正电的(氢离子可以或许与氨基氮的未共用电子对连系)。在pH降低时,轻链也会构成Prion型的b-折叠。

  丝胶卵白含有大量由38个氨基酸残基构成的反复序列,此中丝氨酸残基(serine)的比例高达38.1%,丝胶卵白(sericin)也因而得名。人工合成的丝胶卵白会敏捷构成为横向的b-折叠布局,能够被刚果红染色并在在偏振鲜明微镜下呈现苹果绿的双折射现象,申明它们构成的布局和Prion分子的布局很是类似。

  如许,蚕丝卵白的重链的氨基端,蚕丝卵白的轻链,以及丝胶卵白,在pH降低时城市变为Prion型的横向b-折叠,使得蚕丝卵白从可溶形态变为固体形态。

  蛛丝是蜘蛛出产的卵白质性质的纤维,有多种用处,包罗构成蛛网的蛛丝,包裹蛛卵起庇护感化的蛛丝以及环绕纠缠猎物以防逃脱的蛛丝。在蛛网中,辐射标的目的的蛛丝和螺旋状的蛛丝成分也分歧。因而统一个蜘蛛常常可以或许排泄6到7种蛛丝。辐射标的目的的蛛丝和蜘蛛把本人吊在空中的蛛丝要承受很大的拉力,叫曳丝(drag silk)。构成曳丝的卵白次要是蛛丝卵白(spidroin)。

  和蚕丝卵白雷同,蛛丝卵白在刚出产出来时也是水溶性的,没有固定的布局,能够在高浓度下被储存。在蛛丝卵白被排出体外时,腺体管道的pH值不竭降低,从起头时的7.6降到出口处的5.7。这个pH降低的过程也是质子泵和碳酸酐酶感化的成果。酸度的添加使得卵白侧链上的羧基质子化,从-COO-变为-COOH,削减肽链上的负电荷,使得肽链的外形发生改变,构成b-折叠,包罗Prion型的b-折叠。

  蛛丝卵白在布局上很是雷同于蚕丝卵白的重链,即两头部门含有很多富含甘氨酸和丙氨酸残基的反复序列,在其两头也有性质分歧的氨基端和羧基端,可是蛛丝的氨基端和羧基端在氨基酸序列上和蚕丝卵白重链的氨基端和羧基端有所分歧。蛛丝卵白的氨基端在pH降低时会构成二聚体,可是不像蚕丝卵白重链的氨基端那样构成Prion型的b-折叠,而蛛丝卵白的羧基端在pH降低时却会改变为Prion型的b-折叠。

  在弱碱性的情况中使蚕丝卵白、丝胶卵白和蛛丝卵白处于可溶的高浓度形态以便储存,又通过改变pH来削减肽链的负电荷而改变折叠情况,变为不溶于水的淀粉样聚合物,构成机械机能优胜的蚕丝和蛛丝,是家蚕和蜘蛛对传染性卵白布局的巧妙使用。在体内储存时,偏碱的pH使得这些卵白处于水溶性形态,即没有Prion型的布局,对动物而也没无害处。只要当这些卵白被排出体外时,pH的降低才使得这些卵白改变成为不溶于水的Prion型的布局。通过这种体例,家蚕和蜘蛛既操纵了Prion型布局的长处,又避免了如许的布局在构成过程中可能发生的毒性,是一个很是“伶俐”的法子。

  大肠杆菌的菌毛也是由Prion型布局的卵白构成的

  传染性卵白不只能够被动物用来构成体外布局,例如上面谈到的蚕丝和蛛丝,更原始的生物,原核生物中的细菌,就曾经利用prion型的卵白来建筑细胞外部的布局,这就是细菌的菌毛和细胞外基质。

  例如能惹起尿道传染的大肠杆菌在细胞的外膜上长有细长而弯曲的卵白性质的细丝,叫做菌毛(curli),使细菌附着于尿道内壁。菌毛能够被刚果红染色,并且刚果红在连系于菌毛上后,其接收峰值从480nm变为541nm,而这恰是Prion型卵白的特征(见文章第一部门)。菌毛也能够连系另一个用于判定Prion型布局的染料硫黄素T(ThT),并且ThT在连系菌毛后发射光的峰值红移到482 nm,与ThT连系于其它典型的Prion型布局时不异。这些成果都申明大肠杆菌的菌毛是由Prion型布局的卵白所构成的。

  大肠杆菌的菌毛由两个卵白亚基构成,别离叫做CsgA和CsgB,gt彩票平台别离由CsgA基因和CsgB基因编码,在这里Csg的意义是菌毛特异基因(Curli specific genes)。CsgA卵白以无布局的肽链被排泄到细胞外,与附着于细胞外膜的CsgB卵白连系,这个连系就启动了卵白布局的改变,从无定型的布局变为横向b-折叠的布局,即Prion型的布局。

  CsgA和CsgB卵白都由151个氨基酸残基构成,序列有30%不异,也都含有5个类似的反复序列,申明这两个卵白都有变为Prion型卵白的能力。例如贫乏羧基端19个氨基酸残基的CsgB不再可以或许附着于细菌的外膜,以排泄卵白的形式被转移到细胞外,在那里就会构成Prion型的布局。可能是CsgB先构成Prion型的布局,然后把连系于它的CsgA卵白也改变为Prion型的布局。

  为CsgA和CsgB卵白编码的基因和另一个基因,CsgC(功能尚不明白),具有于统一个把持子(operon)csgBAC中,即它们共用一个启动子,以便三个卵白的表达可以或许协调分歧。CsgA排泄出外膜需要颠末由CsgG卵白在外膜上构成的孔,CsgB到细胞概况需要CsgF的协助,而csgBAC把持子的活性又由CsgD卵白节制。CsgF和CsgE卵白还有伴侣卵白(chaperonnin)的活性,协助CsgA和CsgB在拆卸前不会变为其它的布局。而为CsgD、CsgE、CsgF、CsgG卵白编码的基因又处于统一个csgDEFG把持子中。因而菌毛的构成需要多个卵白协调分歧的工作,申明这是细菌在持久间中为了成长和完美菌毛构成而成长出来的复杂调控机制。

  枯草杆菌的细胞外基质含有Prion型布局的卵白

  枯草杆菌(Bacillus subtilis)糊口在土壤中,在必然前提下细胞能够相互连系,构成菌膜,以群体的形式应对情况的变化。菌膜的构成次要是通细致胞外的基质(extracellular matrix)来实现的。基质次要由两部门构成,一个是细胞外多糖(exopolysaccharide,EPS)。另一个就是次要由TasA卵白和TapA构成的细丝。TasA可以或许构成Prion型的布局,是菌丝的次要成分,感化相当于大肠杆菌的CsgA。TapA为菌丝的次要部门,将TasA卵白毗连到细胞外壁上,同时启动TasA卵白变为Prion型布局的改变,感化雷同于大肠杆菌的CsgB。不外TapA本身并不构成Prion型的布局,而是通过其氨基端中的8个氨基酸残基触发TasA卵白改变折叠体例而构成横向b-折叠的过程。在试管中,提纯的TasA卵白也需要必然比例TapA的具有才能改变为Prion型的布局。

  TasA和TapA卵白的感化还需要第三个卵白,SipW。这是一个卵白酶,能够将TasA和TapA前体卵白的信号肽链部门切除,使它们成为细胞外部和细胞概况的卵白。为TasA卵白、TapA卵白和SipW卵白编码的基因,雷同于大肠杆菌的景象,也位于统一个把持子中,共用一个启动子,以包管这三种卵白的生成是协调分歧的。

  枯草杆菌的内生孢子壁由Prion型的卵白形成

  在情况前提恶劣时,一些细菌,例如厚壁菌门(Firmicute phylum)中的杆菌(Bacillus)和梭菌(Clostridium),可以或许改变本人的布局,变成内生孢子(endospore)。内生孢子外面有厚厚的壁包裹,细胞里面的内容物浓缩,而且含有高浓度的吡啶二羧酸钙(Calcium dipicolinate)。这种孢子由细菌本身变化而来,不是繁衍儿女的孢子,其目标是在恶劣情况上持久休眠,在前提合当令再恢复活命勾当。这种孢子可以或许抵当干旱,紫外辐射,高温等晦气前提而存活成千上万年。最陈旧的能够新生的内生孢子是从多米尼加发觉的一块琥珀中一种细菌Bacillus morismortui(雷同于现今存活的圆形芽孢杆菌Bacillus sphaericus)的内生孢子,颠末至多2亿5万万年仍然可以或许新生。

  用硫黄素T(ThT)染这种孢子,发觉ThT的荧光平均地分布在孢子概况,并且ThT分子发出的荧光在连系孢子后加强,而这恰是Prion型卵白布局的特征(见本文第一部门),申明Prion型卵白的不变布局也被细菌用来构成持久庇护本人的布局。

  Prion型布局是肽链型激素实现高浓度储存的体例

  一些(不是所有)肽链型激素,例如发展激素(growth hormone,GH)、催乳素(prolactin,PRL)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)、胰高血糖素(glucagon)、内啡肽(endorphin)等,由腺体生成,储具有合成它们的细胞内,在领受排泄信号时再释放到血流中去。

  为了在高浓度下被储存,形成这些激素的肽链折叠形态发生改变,变为横向b-折叠,而且构成聚合物。这些聚合物可以或许被硫黄素T(ThT)染色,而且染色后的ThT的荧光强度添加。这些布局也连系刚果红,一种特异连系Prion型卵白布局的染料,申明这些聚合物具有Prion型的布局。这些成果也获得电镜查抄和圆二色性测定的证明,申明生物操纵了Prion型卵白的慎密布局以高浓度来储存卵白质。

  为了避免这些卵白变为Prion型布局时可能发生的毒性,这个聚合过程是在由生物膜包裹的排泄小囊中进行的。因为是排泄型卵白,这些卵白在内质网-高尔基器中生成,而且包裹在由高尔基器发出的小囊中。当内部的pH降低到5.5摆布时,卵白像蚕丝卵白和蛛丝卵白那样改变折叠体例,构成Prion型的聚合物。在需要排泄时,排泄小囊与细胞膜融合,这些激素分子就被排泄到细胞外去了。

  这些肽链型激素是以单体分子的形式阐扬心理功能的。为了在排泄到细胞外后可以或许又变为单体分子,这些卵白分子变为Prion型布局的过程必需是可逆的。研究发觉,在变为Prion型布局的过程中,只要比力短的肽链部门变成了横向b-折叠,原有的一些a-螺旋布局仍然具有。例如人的发展激素由191个氨基酸残基构成,可是只要11个氨基酸残基(残基72-82)与横向的b-折叠构成相关。分子其余的部门分布在b-折叠纤维的四周,其原有布局尽量保留,如许在情况前提变化时,例如被排泄到细胞外时,卵白质比力容易离开Prion型的聚合物,恢复单体形态。因而,卵白分子从非Prion型的布局变为Prion型的布局既能够是不成逆的,像很多致病的传染性卵白,也能够是可逆的,例如这里引见的肽链型激素。所以可逆仍是不成逆,就要看卵白阐扬心理功能的形式是什么。

  Prion型的卵白也为休眠中的卵细胞储存“嫁奁”

  卵细胞在生成后,常常要期待很长的时间后才能被利用。例如人的卵细胞在女孩尚未出生时就构成了,要过十几年,以至几十年后才成熟而且被利用,在这之前卵细胞就不断处于休眠形态。一个风趣的现象就是,从线虫、果蝇到脊椎动物,卵细胞在构成的初期城市在细胞内生成一个高密度的团状物,边界清晰而又没有膜包裹,叫做“巴比阿尼体”(Balbiani body)。它只具有于休眠期的卵细胞中,在卵细胞成熟时就消逝了。

  查抄巴比阿尼的构成成分,发觉它含有RNA和线粒体,被认为是卵细胞在休眠形态时储存RNA和线粒体的一种布局,其感化是庇护这些RNA分子和线粒体,以便在卵细胞成熟受精后利用,有点像卵细胞的“嫁奁”或者“细软”。

  构成巴比阿尼体布局的次要是是一种卵白质,在斑马鱼中叫“布基球卵白”(Bucky ball),在青蛙卵中叫Xvelo。它们的氨基端都含有可以或许改变为横向b-折叠,构成Prion型布局的功能域。它们构成的聚合物可以或许抵当高浓度的盐溶液,在高温下也疑惑离,并且可以或许连系硫黄素T,申明它们构成的聚合物具有Prion型的布局。

  敲除斑马鱼的Buckyball基因,或者青蛙的Xvelo基因,卵细胞中就没有巴比阿尼体构成,申明这些卵白对于巴比阿尼体的构成是需要的。用其它传染性卵白的Prion功能域代替这两种卵白的Prion功能域,如许生成的卵白虽然也可以或许构成Prion型的聚合物,可是却不克不及构成巴比阿尼体,也不会进入曾经构成的巴比阿尼体,申明构成巴比阿尼体的卵白有本人特异的Prion功能域,构成的聚合物也有本人的布局和性质,是其它的传染性卵白代替不了的。

  Prion型的卵白构成“分子手铐”来抑止质粒DNA的复制

  质粒(plasmid)是染色体外的环状DNA,次要具有于细菌中。熊猫彩票 质粒常常带有对细菌无益的基因,例如抵御抗菌素的基因。质粒可以或许自我复制,并且通细致菌之间由细丝构成的通道从一个细菌传布到另一个细菌中去。

  质粒既然能够自我复制,一个细菌也就能够含有多个质粒。细菌细胞中质粒的数量是遭到节制的,既不克不及太少,也不克不及太多。假单孢杆菌(Pseudomonas syringae)所含的质粒叫做Psudomonas pPS10,其复制过程是受一个卵白RepA(replication protein A)节制的。RepA既可以或许让 质粒复制,又不让它复制过度,这里面的机制就包罗RepA的Prion形式。

  RepA卵白是由质粒本身的DNA编码的,由320个氨基酸残基构成。它含有两个WH(winged helix)功能域WH1和WH2,都由a-螺旋构成。在a-螺旋布局不变的环境下,一个RepA分子上的WH1域可以或许与另一个RepA分子上的WH1域连系,构成RepA的同质二聚体。WH2域含有连系质粒复制起始点DNA序列的界面。在RepA二聚体通过WH2域连系到质粒的复制起始点时,二聚体解离,变成单体。单体的RepA可以或许作为质粒复制的启动卵白,起头质粒的复制。

  RepA卵白单体与质粒DNA的连系也改变其WH1功能域的布局,使其改变为横向的b-折叠,而WH2域的布局并不改变,仍然可以或许连系DNA。连系在两个质粒上的RepA卵白单体通过变为Prion型布局的WH1功能域相互连系,将质粒复制完成后构成的两个质粒连在一路,像一根绳子拴住两个环,雷同手铐的外形,所以这种景象叫做把两个质粒“銬”起来(handcuffed)。因为质粒上的复制起始点被掩盖,质粒也不克不及进一步被复制,因而这种手铐布局可以或许防止质粒过度复制。在质粒需要再复制时,由三个伴侣卵白DnaK-DnaJ-GrpE构成的复合物能够对证粒进行“解铐”,使质粒恢复“自在身”,再由RepA进行复制。

  由WH1功能域聚合成的布局可以或许连系刚果红,而且将其接收峰红移到500 nm,申明WH1构成的聚合物确实具有Prion型的布局。

  假单胞杆菌中RepA卵白的例子申明,有些卵白分子能够有两种布局和两种功能形态。在RepA分子通过WH1功能域构成同质二聚体时,分子仍是由a-螺旋构成,分化为单体后也以a-螺旋的布局施行复制质粒的工作。WH1功能域变为横向b-折叠后RepA分子也构成二聚体,可是在这里是通过b-折叠的布局而连系,功能不再是复制质粒,而是将两个质粒连在一路,阻遏质粒复制。在这里,Prion型布局的卵白也有一般的心理功能,与惹起疾病的传染性卵白变为Prion型布局后丧失一般的心理功能分歧。当然Prion型布局的卵白质杀伤细胞也能够算作一种“功能”,但那不是一般的心理功能。

  RepA卵白的例子也申明,Prion型布局的卵白,即便在细菌的细胞内,也能够是没有毒性的。下一个例子是Prion型布局的卵白在哺乳动物的细胞内,不单没有毒性,还施行主要的心理功能,这就是Pmel17卵白在黑色素构成中的感化。

  Prion型的Pmel17卵白作为黑色素合成的模板

  黑色素(melanin)是生物合成的色素。生物以酪氨酸为原料,颠末几个氧化步调,再进行聚合,构成黑色素。黑色素可以或许接收光线,包罗可见光和紫外光。在皮肤中,位于上皮底层的黑色素细胞(melanocyte)合成黑色素,庇护皮肤不受紫外线的危险。在眼中,黑色素由视网膜上的色素细胞(retinal pigment epithelialcells,RPE)合成,其感化是遮光,避免光线从视网膜的后面进入感光细胞。黑色素是在细胞的黑色素体(melanosome)中合成的。黑色素体是细胞的一种细胞器,有膜包裹,里面的情况为酸性(pH值5.0摆布)。

  1930年,在小鼠身上发觉了一个基因,它的突变会使小鼠合成黑色素的功能遭到障碍,小鼠身体为白色,因此被称为“雪白基因”(silvergene)。到了1991年。这个基因被克隆,出人预料的是,这个基因与黑色素合成的化学反映并没有间接关系,而和黑色素体的构成相关,由于被称为“前黑色素体卵白”(premelanosome protein 17,Pmel17)。用电镜查抄黑色素体,发觉里面有定向陈列的纤维,黑色素就在这些纤维上生成,构成这些纤维的,就是Pmel17卵白。

  Pmel17一起头是一个膜卵白,即通过卵白质的穿膜区段与黑色素体的膜联系,其次要部门伸入到黑色素体腔内。卵白酶将Pmel17卵白切为两段,仍然与膜联系的Mb段和在腔内的Ma段。Mb段随后被降解,而Ma段则改变肽链折叠情况,构成横向b-折叠,聚合成为纤维。这些纤维可以或许被刚果红和硫黄素T染色,证明它简直具有Prion型的布局。

  研究发觉,Pmel17纤维可以或许作为模板,使得构成黑色素的前体分子可以或许在上面聚合,最初构成黑色素。没有Pmel17卵白,黑色素则无法构成。风趣的是,惹起阿茨海默症的Ab卵白和惹起帕金森氏症的“a-突触核卵白”(a-synuclein,见文章第一部门)也可以或许促使黑色素的构成,申明是Prion型卵白的布局作为黑色素前体分子聚合的模板。

  从本文的前两个部门晓得,Prion型布局的卵白,出格是在低聚形态时,可能会对细胞发生毒性。Peml17卵白就是在细胞内聚合的,如何避免它的毒性呢?生物采纳的法子一是隔离,即这个聚合过程在被膜包裹的黑色素体中发生。二是让Pmel17聚合为Prion型卵白的过程尽可能地快速,如许低聚物就没有时间给细胞形成危险。在大肠杆菌内合成的Pmel17的M段能够在高浓度(8M)的尿素(粉碎卵白布局的分子)溶液中能以可溶形态具有,可是一旦尿素溶液被稀释,M段在数秒的时间内就堆积成纤维,比Ab卵白片段聚合的速度快上万倍,这就防止了低聚合度的Pmel17纤维有与细胞的内容物接触的机遇。

  合成黑色素的两头产品在化学性质上也很是活跃,还有可能经由扩散通过黑色素体的膜,进入细胞质,与其它分子发生化学反映而危险细胞。让这个聚合过程在黑色素体内的Pmel17纤维上发生,就能够防止两头产品与细胞中的其他分子接触,不至危险到细胞。因而Pmel17纤维作为黑色素前体分子聚合的模板,具有催化和吸附的双重意义。

  Prion型的牙釉卵白作为牙釉构成时羟磷灰石晶体聚合的模板

  牙釉(enamal)是牙齿最外面的部门,是生物材猜中硬度最高的。成熟的牙釉次要由单晶体的羟磷灰石(hydroxyapatite)构成,这些晶体直径约50nm,长数百mm,所以成纤维状。而在牙釉构成的过程中,Prion型布局的牙釉卵白(amelogenin)对羟磷灰石的聚合起到模板感化。

  在牙釉构成的初期,成釉细胞(amelocyte)排泄多种成釉卵白,此中次要是牙釉卵白。牙釉卵白由175个氨基酸残基构成,其氨基端是亲脂的,可以或许构成横向b-折叠的布局,而其羧基端含有若干带电的侧链,可以或许与钙离子和磷酸根连系。在钙离子和磷酸根具有的情况中,氨基端会改变折叠形态,构成Prion型的布局,可以或许被刚果红和硫黄素T染色,光学测定也证明了其纤维的横向b-折叠布局。如许构成的纤维就作为羟磷灰石晶体发展时的模板,如许构成的纤维状晶体的标的目的也与釉质卵白小纤维的标的目的分歧。

  在釉质构成的过程中,成釉细胞也会排泄卵白酶Kallikrein-4(KLK4),把牙釉卵白逐步降解,腾出空间为更多的羟磷灰石纤维发展,因而在成熟的牙釉中,牙釉卵白曾经不复具有,其感化只是在牙釉构成的初期以Prion小纤维的形式为羟磷灰石晶体的发展供给模板。

  Prion型的布局可能作为动物中橡胶构成时的模板

  橡胶是橡胶树(Hevea brasiliensis)合成的,由异戊二烯单元构成的聚合物。在合成橡胶的细胞中,异戊二烯的聚合物具有于一种球形的“橡胶颗粒”(rubber partical)中。颗粒的内部是异戊二烯的聚合物,概况是一层脂膜,脂膜内有合成橡胶的酶,异戊二烯转移酶(prenyltrnasferase),它能够催化单体的异戊二烯二磷酸(isoprenyl pyrophosphate)中的异戊二烯部门被加到聚合物上,使聚合物的链不竭伸长。细胞质中的异戊二烯二磷酸从橡胶颗粒的概况与转移酶接触,被添加到颗粒内的聚合物上,使得颗粒不竭长大。

  研究发觉,异戊二烯转移酶并不克不及零丁催化这个反映,而是需要膜中的另一个卵白,叫“橡胶耽误因子”(rubber elongation factor,REF)的。从橡胶颗粒上去除REF会使异戊二烯转移酶无法将异戊二烯单元添加到聚合物上去。

  风趣的是,REF可以或许聚合,构成Prion型的布局。光谱测定,包罗圆二色性测定,表白单体的REF卵白次要含有a-螺旋,而聚合形态的REF含有b-折叠。这个聚合物可以或许被刚果红染色,X-射线衍射尝试证明了横向的b-折叠布局。因为REF并不间接参与化学反映,REF卵白对橡胶合成的需要性有可能像黑色素的合成那样,以其Prion布局作为异戊二烯构成聚合物时的模板。

  Prion型卵白在持久回忆中的感化

  回忆是神经系统发现的储存消息的机制,有了回忆,动物才可以或许从过去的经验中进修,对于动物的保存是绝对需要的。有些回忆只保留比力短的时间,例如用刚获知的一个新德律风号码打德律风,打完德律风后这个号码很快就被健忘了,叫做短期回忆。有的回忆却能够保留很长时间,以至能够保留终身,例如收到大学登科通知书的时辰,求爱成功的时辰等糊口中的严重事务,称为持久回忆。可是在过去很长一段期间内,回忆的机制,出格是持久回忆的机制,倒是一个谜。很多神经细胞虽然能够终身不死,可是细胞中的成分,包罗各类卵白分子,倒是不竭更新的,“寿命”从几分钟到几天。要在分子不竭更新的情况中持久保留消息,似乎是一项不成能完成的使命。可是生物用很是巧妙的体例处理了这个难题,此中就包罗操纵Prion型卵白的持久不变性

  神经细胞的消息输出是通细致胞发出的1根纤维,叫做“轴突”(axon)的布局来实现的。轴突从细胞发出后,频频分支,这些分支的终端膨大,附着在其它神经细胞上,叫做“突触”(synapse)。其它神经细胞上与突触相对的区域也有特殊的布局,叫“后突触”(postsynapse)。轴突和后轴突之间有很窄的间隙,信号从轴突达到突触时,突触排泄出信号分子,叫做神经递质(neurotransmitter),神经递质分子通过扩散达到后轴突,连系在受体分子上,就能够把信号从第一个神经细胞传送到第二个神经细胞中去。

  突触的功能是能够被调理的,若是第三个神经细胞发出的突触不是与第二个神经细胞接触,而是与第一个神经细胞的轴突联系,就会构成“轴突上的轴突”,第三个神经细胞发出的信号能够通过它的轴突影响第一个神经细胞的轴突,使第一个神经细胞的轴突发给第二个神经细胞的信号发生变化。

  通过如许的布局,回忆就能够构成,并且只需要上面所说的三个神经细胞,这是由奥地利裔美国科学家Eric Richard Kandel在对海兔(Aplysia)的研究中发觉的。Kandel发觉,轻触海兔的吸水管时,海兔会把本人的鳃缩回,叫缩鳃反映,此中的机制也很简单:吸水管被触动时的信号被第一个神经细胞感知,这个细胞是感知信号的,所以叫做感受神经细胞,在这里被称为神经细胞1。神经细胞把信号传给节制缩鳃反映的神经细胞,使被其节制的肌肉细胞收缩,使海兔的鳃缩回,这个细胞因为节制海兔的肌肉活动,叫活动神经细胞,在这里称为神经细胞2。这两个细胞就完成了海兔在吸水管被触动时缩鳃的反射动作。

  若是在触动吸水管的同时又给海兔的尾部一个电击,缩鳃反映就愈加强烈,鳃缩进的时间也更长。并且海兔在有了如许的经验后,在没有电击的环境下,只触动吸水管,也会有更强的缩鳃反映,仿佛海兔“记住”了吸水管被触动和尾部被电击之间的关系。这是典型的“巴甫洛夫”式的“进修”过程,即记住两个事务之间的联系(例如听见铃声就给食物,狗就会在只听见铃声,没有食物的环境下排泄唾液)。Kandel发觉,这是因为感触感染尾部电击的神经细胞(神经细胞3)发出的轴突连在神经细胞1发出的轴突上,神经细胞3发出的信号使神经细胞1的轴突功能加强的来由。功能加强的神经细胞1的轴突可以或许本人维持加强形态一段时间,在这段时间内,即便没有遭到电击,触动吸水管时神经细胞1发给神经细胞2的信号都比以前要强,仿佛尾部也遭到电击一样,总的结果就仿佛是海兔“记住”了尾部电击的事务,或者说尾部电击的消息以神经细胞1轴突加强的体例被储存起来了。

  从分子机制上说,在尾部遭到电击时神经细胞3会在其轴突上释放神经递质血清素(serotonin)。血清素可以或许激活感受神经细胞突触内的腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase),添加神经细胞1突触内环腺苷酸cAMP的浓度,cAMP又会激活依赖于cAMP的卵白激酶A(PKA),PKA可以或许将突触处细胞膜上的钾离子通道磷酸化,使突触内钾离子流向突触外的过程遭到障碍,使得感受细胞的动作电位更强和维持更长时间,让更多的神经递质谷氨酸盐被释放到突触间隙中,加强活动神经细胞(神经细胞2)的反映,即在活动神经细胞中诱导出更强的动作电位,使得缩鳃的程度更强,时间更长。不消电击,间接在细胞神经细胞1的突触上施加血清素,也有同样的结果。

  一次电击所形成的神经细胞1的突触强化只能维持数分钟,叫做短时回忆(short-term memory)。短期回忆只需要PKA的活化和一些现成卵白(例如钾离子通道)的磷酸化,因而不需要合成新的卵白质。在cAMP被逐步降解,浓度降低后,一切又恢复到强化前的形态。

  可是若是前提反射锻炼(在刺激吸水管的同时在尾部进行电击)被反复多次,感受神经细胞的突触就会被持久强化,能够连结一个礼拜以上,叫做持久回忆(long-termmemory)。持久回忆涉及突触布局和成分的改变,需要新的卵白合成。从分子程度上讲,持续的血清素刺激会使吸水管感受神经细胞突触内的cAMP浓度持续升高,使得PKA的活性也持续升高。PKA能够使“cAMP反映序列连系卵白”(cAMP response element bindingprotein,CREB)磷酸化而将其活化,活化了的CREB作为转录活化因子,能够连系在相关基因的启动子上,启动这些基因的表达。这些基因中包罗“CCAAT加强子连系卵白”(CCAAT enhancer binding perotein,C/EBP),C/EBP是一个转录因子,又可以或许启动第二波的基因表达。这些新表达的基因可以或许使得突触的强化固定下来,还会在感受神经细胞和活动神经细胞之间构成新的突触毗连,构成持久回忆。

  不外每个分子的寿命都不长,轴突的持久强化是如何维持的呢?这就需要一个可以或许持久使这个轴突合成相关卵白的机制。另一个问题是,一个神经细胞能够发出多个突触,那么一些突触的强化是不是也会使这个细胞发出的其他突触也被强化呢?换句话说,消息是只储具有传输特定信号所利用的突触中,仍是发出这个突触的整个神经细胞都和消息储存相关?为了弄清这个问题,Kandel利用了海蜗牛输出信号的神经纤维有分支的感受神经细胞,每个分支通过突触毗连到分歧的活动神经细胞上。若是只在此中的一个突触上施加血清素,那就只要这个突触被强化,并且强化形态能够连结一天以上,而其余的突触不受影响。这申明统一个神经细胞上的分歧突触是能够别离被强化的,消息只储具有通过利用(传输消息)被强化的突触上。

  可是持久回忆需要基因转录和卵白合成,而基因转录是在细胞体中进行的,生成的mRNA准绳上能够达到神经细胞的任何突触,转译成卵白质,强化所有的突触,细胞是如何做到只强化传输某种特定消息的突触呢?谜底就在于这些mRNA合成后,并不会间接被转译成为卵白,而是处于休眠形态,只要在连系一种叫“细胞质多腺苷酸化序列连系卵白”(cytoplasmic polyadenylation element binding protein,CPEB)的卵白分子后,mRNA尾部的多腺苷酸序列才能被耽误,如许的mRNA才会被转译为卵白质。

  奇异的是,CPEB卵白单体并没有如许的功能,只要在改变肽链折叠情况,构成Prion型的布局时,才具有使休眠的mRNA被转译为卵白质的功能。雷同酵母细胞的Prion型卵白Sup35和Reb2(见文章第二部门),CPEB卵白的氨基端也富含谷氨酰胺残基,可以或许构成横向b-折叠而且聚合。这个聚合物可以或许连系硫黄素T,使其发出的荧光加强,并且发射光谱的峰值移到482 nm,证明CPEB聚合构成的是Prion型的布局。特地识别聚合形态的CPEB的抗体,在被打针进神经细胞时,不影响短期回忆,却抑止持久回忆,申明Prion形态的CPEB才可以或许起活化mRNA,使其转译成为卵白质。

  CPEB在神经细胞中的浓度很低,可是在曾经被短期强化的突触处,持续的血清素刺激会解除miRNA-22(一种微RNA)对CPEB mRNA转录为卵白质的抑止,使CPEB在这个突触处的局部浓度升高,这个浓度升高使得CPEB改变分子布局,构成Prion型的布局,这就包管了为强化突触所需的mRNA只在曾经被短期强化的突触中被转译为卵白质,也使短期强化可以或许转化为持久强化,使短期回忆变为持久回忆。而在其它与这个消息储存无关的轴突中,因为CPEB的浓度很低,也形不成Prion型的布局,即便它们属于统一个神经细胞,也不会被强化。

  Prion型的CPEB是高度不变的,以至在10%的十二烷基磺酸钠(SDS)中被煮沸5分钟也不会解聚。如许Prion型的CPEB也就作为持久回忆的“元件”,在需要维持强化形态的轴突中持久具有,这就是持久回忆的奥秘。我们可以或许终身记住一些事务,靠的就是Prion型卵白的不变性。因为Kandel在回忆机制研究上的主要贡献,他被授予2000年的诺贝尔心理或医学奖。

  生物操纵Prion型的卵白来构成持久储存消息的机制是如斯巧妙,如许的机制也被果蝇,以至哺乳动物所利用。果蝇的Orb2卵白和海兔的CPEB卵白高度类似,也可以或许连系在mRNA分子上,影响其转译。其氨基端也富含谷氨酰胺残基,很容易改变肽链折叠情况而构成Prion型的布局。由Orb2卵白构成的聚合物也高度不变,可以或许在SDS溶液中被煮沸而不会解聚。如许的聚合物连系硫黄素T,可以或许被针对聚合形态Orb2的抗体所识别,光谱阐发也证明聚合物含有横向b-折叠的布局,申明Orb2的聚合物也具有Prion型的布局。

  敲除Orb2基因,或者除去Orb2卵白的氨基端而使其不克不及变为Prion型的布局,城市影响果蝇的持久回忆。单体的Orb2卵白会缩短mRNA尾部的多腺苷酸序列,使mRNA分子变得不不变而被降解。而Prion型的Orb2卵白可以或许耽误mRNA分子尾部的多腺苷酸序列,添加mRNA分子的不变性而且被转录成为卵白质。

  在小鼠中,CPEB3卵白与海兔的CPEB卵白和果蝇的Orb2卵白高度类似,其氨基端富含谷氨酰胺残基,可以或许聚合成为抵当SDS的聚合物。像以上两个卵白一样,小鼠的CPEB3在单体形态是mRNA分子转译的抑止物,而在变为Prion型的布局后,改变成为mRNA转译的活化物。小鼠颠末进修过程(例如水迷宫、电击所惹起的惊骇等)后,与回忆亲近相关的海马区(hippocampus)CPEB3的聚合物增加,与小鼠构成持久回忆相符。敲除小鼠海马区的CPEB3基因,小鼠的持久回忆就遭到损坏,可是短期回忆和行为不受影响。

  这些现实都申明,从低等动物到高档动物,CPEB卵白的Prion形态都被当做持久回忆的“元件”。并且像假单胞杆菌的RepA卵白一样,CPEB卵白也有两种分子布局和两种心理功能。单体的RepA分子推进质粒的复制,Prion型的RepA抑止质粒的复制;单体的CPEB卵白抑止mRNA分子的转译,而Prion型的CPEB推进mRNA分子的转译。

  Prion型的纤维卵白发出降解本人的信号

  Prion型的卵白布局,因为本身布局的特殊性,还能够用来输出信号。例如血管受损时,血液会从血管分裂处流出,若是没无机制阻遏这个过程,就会形成持续的出血。生物采纳的法子,是构成血块,将破损处堵住。此次要是由纤维卵白(fibrin)来实现的。

  纤维卵白日常平凡以纤维卵白原(plasminogen)的形式在血液中具有。当有组织危险时,纤维卵白原被凝血酶(thrombin,又叫纤维卵白酶)转化为纤维卵白。纤维卵白分子聚合成链,而且被凝血因子XIIIa(blood factor XIIIa)交联,构成网状布局,将血细胞和血小板包裹进去,构成血块,堵塞住血管破损处。

  可是血管内也不克不及只生成血块,而在伤口恢复后不加熔解。血块是具有危险性的布局,零落下来会形成血管栓塞,导致严峻后果。而消融血块的信号恰是由Prion型的纤维卵白发出的。纤维卵白在聚合构成血块时,分子布局改变不大,含有a-螺旋和b-折叠两种布局,可是跟着血块的“老化”,纤维卵白逐步改变为Prion型的布局,可以或许连系硫黄素T。这个布局可以或许被“组织特同性纤维卵白溶酶原活化物”(tissue-type plasminogen activator,tPA)所识别。tPA是一种卵白酶,在与Prion型的布局连系后被活化,活化的tPA将纤维卵白溶酶原改变为纤维卵白酶(plasmin)。纤维卵白酶就可以或许降解纤维卵白,将血块熔解。

  因而,Prion型的卵白布局本身也是一种消息,能够被生物所识别操纵。血液中的组织特同性纤维卵白溶酶原活化物tPA就是识别这种布局的受体,而且以活化纤维卵白酶的体例做出反映。

  细胞的法式性坏死需要Prion型的布局传送消息

  动物身体里面的细胞有两种灭亡体例,被动的和自动的。机械危险,病毒在细胞内的大量繁衍,城市形成细胞被动分裂。细胞的内容物,包罗溶酶体的水解酶,被释放到细胞外,惹起组织粉碎和炎症,叫做细胞坏死(necrosis)。

  细胞坏死是细胞最坏的灭亡体例,因而生物也成长出了让细胞自动灭亡,后果不那么无害的体例,这就是细胞的法式性灭亡(apoptosis)。在细胞不再被需要(例如蝌蚪在变青蛙时尾巴的细胞必需消逝)、遭到病毒侵害,或者曾经不成再被修复时,生物自动让细胞灭亡,如许不只能够削减病毒在细胞内繁衍的时间,并且法式性的细胞灭亡还能够通过对四周组织无害的体例让细胞灭亡,例如将细胞内的DNA切成碎片,卵白质降解,而且将细胞如许构成的内容物“打包”,构成良多由膜包裹的小囊,被四周的细胞吞食掉。如许就避免了细胞内容物外泄形成的组织危险。

  细胞的法式性灭亡次要是由一类卵白酶叫“胱天酶”(cysteine-aspartic protease,caspase)的卵白来施行的。之所以叫胱天酶,是由于这类卵白酶的催化反映核心含有半胱氨酸残基,并且在其它卵白肽链中的天冬氨酸残基处将肽链堵截,因而和其它卵白酶分歧,是细胞法式性灭亡公用的酶。人类有10种以上的胱天酶,在细胞法式性灭亡的分歧阶段起感化。细胞的法式性灭亡涉及极为复杂的信号传送过程,在这里我们只引见此中的环节步调。

  虽然细胞的法式性灭亡是最“抱负”的细胞灭亡体例,可是在有的环境下这条路走欠亨,例如病毒抑止了胱天酶的活性。为了绕过胱天酶这条灭亡路线,细胞改用在细胞膜上“打洞”的方式让细胞灭亡。这时活化的RIP1卵白和一个与它很是类似的卵白RIP3连系。因为RIP1和RIP3都有卵白激酶(在其它卵白分子上加上磷酸根)活性,它们彼此使对方磷酸化。这两个分子的磷酸化使得它们构成聚合物。这个聚合物能够被硫黄素T染色,染色后荧光强度添加,发射峰移至485 nm。这个聚合物也连系刚果红,而且将刚果红的接收峰从470 nm红移到540 nm。这些成果都申明,由RIP1和RIP3构成的聚合物具有Prion型的布局。

  而如许Prion型的布局就具有传送信号的能力。它可以或许使卵白MLKL(mixed lineage linasedomain-like)磷酸化,磷酸化的MLKL可以或许相互聚合,在细胞膜上构成孔洞,使细胞内容物外泄,形成细胞灭亡。细胞的这种灭亡体例雷同于细胞坏死(例如都让细胞内容物外泄),但又是法式节制的,目标是让细胞快速灭亡,因而被称为细胞的“法式性坏死”(necroptosis),而Prion型的卵白布局在细胞的法式性坏死中起了不成贫乏的感化。

  椰汁中的杀菌肽也构成Prion型的布局

  椰汁,即椰子(Coco nucifera)果实中的液体部门,含有一种具有杀菌功能的肽链,叫椰汁杀菌肽(cn-AMP2)。这个肽链只含有11个氨基酸残基,这个肽链会聚合,其布局可以或许连系刚果红和硫黄素T,而且表示出Prion型卵白连系这两种染料后的光线性质,申明cn-AMP2的聚合物具有Prion型的布局。

  查抄这条肽链的氨基酸序列,发觉此中并不含有酵母Prion功能域中所富含的谷氨酰胺和天冬酰胺,申明其它氨基酸序列也可以或许构成Prion型的布局。这条肽链的杀菌功能也许和惹起老年痴呆症的Ab肽链一样,也是以其低聚物的形态使细胞灭亡的。

  真菌利用Prion型卵白HET-s使入侵的真菌细胞灭亡

  与动物用prion型的卵白传送消息,导致细胞法式性灭亡雷同,真菌也操纵了Prion型的卵白实现细胞的法式性坏死。

  分歧株的柄孢霉(Podospora anserina)的菌丝有时能够彼此融合,一路发展,有时却相互不相容,一旦分歧株的菌丝相互融合,就会形成一种菌丝的灭亡,叫做“异核体不相容”(heterokaryon incompatibility),其目标是防止同种寄生(一种生物个别寄生在同种的另一个生物个别上),以及防止被另一种个别中所含的病毒所传染。研究发觉,形成这种不相容现象的,是一个叫het的基因(het就是异核体不相容英文名称的头三个字母)。两个不相容的柄孢霉所含的het基因有细小不同,生成的卵白也有一些不同,别离叫做HET-S和HET-s(大写字母暗示卵白质,斜体小写暗示基因)。

  HET-S和HET-s都由289个氨基酸残基构成,可是有13个氨基酸残基分歧,此中最主要的就是第33位的氨基酸,在HET-S卵白中是组氨酸,而在HET-s中变成了脯氨酸。这两种卵白都含有雷同的氨基端和羧基端。此中羧基端含有两个由21个氨基酸残基构成的反复序列,可以或许改变成为横向b-折叠,使分子构成聚合物。如许的布局可以或许连系刚果红,而且在偏振鲜明微镜上呈现苹果绿色的双折射现象,也连系硫黄素T,证明如许的聚合物具有Prion型的布局。

  HET-S卵白在羧基端变为Prion型布局时,也改变本人的布局,分子挪动到细胞膜,在细胞膜上构成孔洞,使细胞内容物外泄,形成细胞灭亡。因而在HET-S型的菌株中,HET-S卵白是不克不及以Prion型的布局具有的,由于这会形成细胞的灭亡。可是在HET-s卵白中,第33位氨基酸残基的改变使它得到在细胞膜上穿孔的能力,所以即便卵白变成为Prion型的布局,细胞仍然可以或许保存。出于这个缘由,90%的HET-s菌株中,HET-s卵白都是以Prion型的布局具有的。

  当HET-S菌株的菌丝与HET-s菌株的菌丝融应时,处于Prion型布局的HET-s卵白可以或许使HET-S卵白的羧基端也变为Prion型的布局。这个改变就使HET-S卵白获得了在细胞膜上穿孔的能力,使得HET-S的菌丝灭亡。

  风趣的是,HET-S/s卵白羧基端中的21残基反复序列和RIP1/3分子中构成Prion型布局的功能域是同源的,即它们含有一些配合的氨基酸序列,因而可能来自配合的先人。而HET-S的氨基端又和RIP1/3的效应分子MLKL有配合的氨基酸序列,所以这两个可以或许在膜上穿孔的卵白功能域也可能有配合的发源。这申明这类Prion卵白的功能域呈现的时间很是早,在真菌和动物这两大类生物分隔之前就呈现了。不外动物细胞的布局比真菌细胞复杂得多,调控机制也响应复杂得多。在动物中,RIP1/RIP3S是通过MLKL这个效应分子在细胞膜上穿孔的,而羧基端变成Prion型布局的HET-S本身就是效应分子,间接在细胞膜上穿孔。

  这两类卵白的Prion功能域与酵母的Prion的功能域分歧,并不富含谷氨酰胺残基,申明它们与酵母的Prion卵白有分歧的来历。

  从本文引见的内容能够看出,卵白的肽链要折叠成为适合其功能形态的布局是一个很是精细和懦弱的过程。因为肽链分歧折叠形式之间能量妨碍很是小,很多细小的要素都可以或许使肽链从一种折叠情况改变为另一中折叠情况。虽然演化过程曾经对肽链中的氨基酸序列进行了“优化”,尽量避免那些会构成Prion布局的氨基酸序列,可是因为基因突变所惹起的氨基酸残基的改变是不克不及完全避免,也是不克不及预期的,总会有基因突变使得卵白易于折叠成为Prion型的布局,导致各类淀粉样变性病。虽然生物成长出了各类防止机制来应对卵白可能的折叠错误,包罗成长出伴侣卵白,以及覆灭折叠错误的卵白的机制,可是如许的机制也不克不及做到100%无效,并且跟着生物春秋增加而会效能降低。因而由卵白折叠错误而惹起的疾病不克不及被完全避免。

  另一方面,Prion型的卵白布局因为其不变性和布局特点,又能够被用来施行一些一般的,以至长短常主要的心理功能,包罗构成功能性布局、储存、回忆、作为模板、以及消息传送等。这些功能曾经成为生物生命勾当不成贫乏的部门,演化过程也不会去消弭它们。因而生物面临的,是一种两难的境地,一方面要尽量削减肽链折叠错误所惹起的负面后果,极速赛车另一方面又要保留那些有反面感化的折叠“非常”。不外生物的演化并没有“设想者”,事先划定若何处置每一种折叠非常的环境,只能通过这些折叠变化所惹起的后果来裁减或者保留这些变化,就像我们从这篇文章中所看到的那样。

  次要参考文献

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